2024年5月，北京協和醫院團隊在國際頂級期刊《JNNP》發表了一項里程碑式研究：18名晚期帕金森病患者接受人源神經干細胞（ANGE-S003）經鼻粘膜移植，12個月隨訪證實安全無腫瘤，MDS-UPDRS總分從第3個月開始顯著改善，第6個月平均下降19.9分。這是全球首項經鼻途徑神經干細胞移植治療帕金森病的臨床研究，為無法耐受手術或藥物效果減退的患者提供了全新的非侵入性治療選項。

北京協和醫院：世界首個神經干細胞移植治療帕金森病1期研究結果公布！

近日，北京協和醫院神經外科王任直教授、包新杰教授和神經內科萬新華教授團隊開展了一項單中心、開放標簽、劑量遞增的人源神經干細胞（ANGE-S003）經鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的安全性和初步療效的I期臨床研究。相關研究結果于2024年5月10日正式在Journal of Neurology, Neurosurgery& Psychiatry雜志（IF：11.1，中科院Q1/TOP）線上發表^[1]。

這也是迄今為止世界首項人源神經干細胞經鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的臨床研究。

一、帕金森病治療的困境：癥狀能壓，但神經元回不來

帕金森病（PD）的本質是黑質中的多巴胺能神經元一點一點地死亡。當這些神經元丟失超過50%-60%時，震顫、僵硬、行動遲緩、姿勢不穩等癥狀就會顯現出來。

目前的治療手段——左旋多巴、多巴胺激動劑、腦深部電刺激（DBS）——都能緩解癥狀，但沒有一個能解決根本問題：你沒法讓死去的神經元活過來。

左旋多巴用了幾年后，很多患者會出現“劑末現象”（藥效持續時間越來越短）和異動癥（不自主的扭動）。DBS手術雖然有效，但不是所有人都適合——年紀太大、有凝血問題、或者不愿意開顱的患者就沒法做。

所以科學家一直在找一種方法：能不能直接把新的多巴胺能神經元補進去？神經干細胞（NSC）移植就是這個邏輯。

二、北京協和醫院的開創性研究：經鼻移植，不開顱

2024年5月10日，北京協和醫院神經外科王任直教授、包新杰教授和神經內科萬新華教授團隊在Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry（IF=11.1，中科院一區）上發表了一項里程碑式研究：全球首個人源神經干細胞經鼻粘膜途徑移植治療帕金森病的I期臨床研究。

為什么要經鼻？

傳統的腦內細胞移植需要開顱鉆孔，用細針把細胞精準注射到腦內靶點。這個方法雖然定位準，但有創傷、有感染風險、需要住院和麻醉，患者接受度有限。

經鼻移植完全不一樣：醫生用一根細細的導管從鼻孔伸進去，穿過篩板（顱底的一塊骨頭），把細胞直接送到嗅球附近。然后細胞會自行遷移到紋狀體等目標區域。

優點：不開顱、不鉆孔、不出血，創傷極小，理論上可以門診操作。而且可以重復多次移植，不像開顱那樣每次都是大手術。

挑戰：細胞真的能自己找到路、活下來、變成多巴胺能神經元嗎？這項研究就是要回答這個問題。

三、研究怎么做的？18個患者，3種劑量

研究起止時間是2019年9月到2021年3月。入組的是18名晚期帕金森病患者——Hoehn-Yahr分級在3級或以上（意味著已經出現平衡障礙，需要攙扶或依賴輪椅），而且對左旋多巴的反應已經不穩定。

他們被分成3組，每組6人，分別接受150萬、500萬、1500萬個人源神經干細胞（產品代號ANGE-S003）。每周經鼻移植1次，連續4周，也就是每人總共接受了4次移植。

隨訪12個月，主要看安全性——有沒有不良事件、腦部有沒有腫瘤形成。次要看療效——MDS-UPDRS（統一帕金森病評定量表）總分的變化，這個分數越低說明癥狀越輕。

四、安全性：沒有嚴重不良事件，沒有腫瘤

這是所有人最關心的問題：在腦子里打細胞，會不會長瘤？會不會引發嚴重炎癥？

結果很干凈。

12個月隨訪期間，18名患者中有7人發生了14起不良事件。但仔細一看：沒有一起與ANGE-S003神經干細胞相關。

發生了什么？最常見的是“操作相關的不適”——鼻粘膜移植時，有少數患者出現輕微鼻出血、鼻塞、喉嚨不適，但這些很快就自己好了。還有幾例是常規的感染（比如上呼吸道感染、尿路感染），跟移植無關。

最關鍵的是：所有患者在12個月時都做了腦部磁共振（MRI），沒有發現腫瘤或異常細胞團塊。

安全性達標。

五、療效：第6個月改善最明顯，MDS-UPDRS平均下降19.9分

16名患者完成了12個月的MDS-UPDRS評估（有2人因個人原因失訪）。

從第3個月開始，評分就顯著改善了（P<0.001），一直持續到第12個月。

改善的峰值出現在第6個月——平均MDS-UPDRS總分比治療前下降了19.9分（95%置信區間：9.6至30.3，P<0.001）。

19.9分是什么概念？在臨床上，MDS-UPDRS下降5-10分通常被認為是有意義的改善。19.9分意味著很多患者的日常活動能力（比如穿衣、走路、翻身）有了明顯提升。

有意思的是，不同劑量組之間的療效沒有明顯差異——150萬、500萬、1500萬個細胞，改善幅度差不多。這可能說明，只要細胞數量達到一個閾值，再多也不會更好；也可能是I期樣本量太小，看不出劑量效應，需要II期再驗證。

另外，改善是逐漸出現的，不是打完就立刻見效。第3個月開始看到變化，第6個月達到高峰，之后一直維持到第12個月。這種時間模式符合神經干細胞移植的特點——細胞需要時間遷移、分化、整合，而不是像左旋多巴那樣幾十分鐘就起效。

六、為什么經鼻移植值得關注？

傳統的腦內細胞移植（比如瑞典的STEM-PD）需要開顱鉆孔，雖然定位精準，但有創傷、有感染風險、需要住院和麻醉，成本高，患者接受度有限。

經鼻移植有幾個理論優勢：

1. 無創：不需要開顱，只需要局部麻醉后從鼻孔操作。對年紀大、身體狀況差、無法耐受手術的患者尤其友好。
2. 可重復：如果一次效果不夠，可以多次移植。開顱不可能反復做，但經鼻移植可以每半年或一年做一次。
3. 細胞能自己找路：神經干細胞有“歸巢”能力，會被損傷部位釋放的趨化因子（如SDF-1）吸引，主動遷移到黑質、紋狀體等需要修復的地方。協和團隊在動物實驗中已經證實，經鼻移植的細胞可以分布到整個大腦。
4. 繞過血腦屏障：鼻腔與腦實質之間有直接的通道（嗅神經通路），細胞不需要穿越血腦屏障，可以直接進入中樞神經系統。

當然，經鼻移植也有局限：細胞遷移的效率和準確性不如立體定向注射那么高。而且，移植的細胞能否真正分化成有功能的多巴胺能神經元，并釋放足夠的多巴胺，還需要更長期的隨訪和PET影像來證實。

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七、研究的局限和下一步

這是一項I期研究，主要目的是看安全性，療效只是“次要結局”和探索性分析。所以不能直接下結論說“經鼻神經干細胞移植治好了帕金森病”。

幾個需要注意的地方：

• 沒有安慰劑對照：所有患者都知道自己接受了干細胞移植，不排除存在安慰劑效應（帕金森病對安慰劑的反應可以很強）。
• 樣本量小：每組只有6個人，很難看出不同劑量的差異，也很難排除個體差異對結果的影響。
• 隨訪只有12個月：雖然沒看到腫瘤，但更長期的致瘤風險（比如3-5年后）仍然需要繼續追蹤。
• 沒有客觀的多巴胺功能影像：研究沒有用PET或DAT-SPECT來證實移植細胞確實在產生多巴胺。改善到底是因為細胞替代了多巴胺能神經元，還是因為分泌了神經營養因子保護了殘存的神經元？還需要機制研究。

下一步，協和團隊計劃開展更大規模、隨機、雙盲、安慰劑對照的II期試驗，把樣本量擴到幾十甚至上百例，隨訪時間拉長到2-3年，同時加入多巴胺轉運蛋白PET掃描作為客觀終點。

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八、這對帕金森病患者意味著什么？

如果你或家人正在與帕金森病抗爭，你可能很想知道：這個治療現在能用嗎？

答案是：還不能。I期研究只是證明了安全性和初步的有效信號，但離正式上市還有II期、III期臨床試驗，以及國家藥監局的審批。這個過程通常需要3-5年甚至更長。

但你可以關注幾個事：

1. 協和醫院后續的II期試驗招募：如果你符合入組標準（通常是中晚期、對左旋多巴反應不穩定的帕金森病患者），有可能免費接受治療。留意ClinicalTrials.gov或協和醫院官網的公告。
2. 瑞典STEM-PD的進展：那是一個更成熟的異體胚胎干細胞來源多巴胺能祖細胞產品，已經在人體中做了立體定向注射，后續數據值得關注。
3. 國內其他干細胞治療帕金森病的臨床試驗：除了協和的經鼻NSC，還有多個團隊在做MSC、iPSC來源細胞的臨床試驗，可以到“中國臨床試驗注冊中心”搜索“帕金森病+干細胞”。

重要提醒：目前所有干細胞治療帕金森病的方法都處于臨床研究階段，沒有一個是獲批上市的標準治療。任何民營機構聲稱“干細胞治療帕金森病已經成熟、交錢就能做”，都是不合規的。請一定通過正規醫院、注冊臨床試驗參與。

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九、一點個人看法

協和這項研究的意義，不只是證明了安全性和有效信號，更在于它開辟了一條無創、可重復、門診可操作的細胞移植路徑。

如果經鼻移植的效果能在II期試驗中得到證實，那對帕金森病治療將是一個顛覆性的改變——你不需要開顱，不需要住院，只需要定期到門診“噴”一下細胞，就能延緩甚至逆轉疾病進展。當然，這還很理想化，需要大量后續驗證。

另外，細胞來源的問題也需要解決。協和用的是人源神經干細胞（ANGE-S003），具體來源在文章中沒詳細說（可能是胎兒來源或iPSC來源）。如果最終要用到大量患者身上，必須實現標準化、規模化的GMP生產。日本京都大學的iPSC多巴胺能祖細胞已經走在了前面，中國的同類產品還需要加速。

總之，這是一條值得期待的路。但路還長，別急著跑。

十、常見問題解答

參考資料：[1]:Jiang S, Wang H, Yang C, et al,Phase 1 study of safety and preliminary efficacy of intranasal transplantation of human neural stem cells (ANGE-S003) in Parkinson’s disease

Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 09 May 2024. doi: 10.1136/jnnp-2023-332921

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