2026年3月27日，《細胞與組織生物學》發表的一篇研究綜述，系統梳理了利用干細胞及其產物干預神經退行性疾病的實驗與臨床證據^[1]。

來自包括本團隊在內的多項研究表明，通過靜脈注射或鼻腔給藥方式應用間充質干細胞（MSCs）及其分泌性外泌體（sEVs），在該領域展現出明確的應用潛力。近期針對神經退行性疾病等多種重大疾病開展的大規模干細胞臨床研究，亦進一步印證了細胞療法的廣闊前景。

從“換細胞”到“調環境”：為什么干細胞療法能成為神經退行性疾病的克星？

一、神經退行性疾病與再生醫學的關系

01、為什么需要再生醫學：疾病負擔在加重，現有療法不夠用

神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥）的患病率正隨人口老齡化持續攀升，預計到2050年全球病例將增加兩倍。

與此同時，現有藥物只能延緩病程，既無法逆轉已經發生的神經元丟失，也難以從根源上阻止疾病進展。一邊是不斷加重的疾病負擔，一邊是療效有限的治療手段——這種局面促使研究者將目光投向再生醫學，希望借助修復或替代受損神經組織的思路，打破傳統治療的瓶頸。

02、再生醫學如何起作用：激活神經發生、調控炎癥、保護神經元

再生醫學在阿爾茨海默病等疾病中的潛力，主要體現在兩個層面。

一個是激活內源性神經發生：研究證實，成年海馬齒狀回存在神經干細胞，其功能隨年齡增長和病理狀態而下降，動物實驗表明，通過適當干預可以改善認知功能。

另一個是利用干細胞（如MSCs）及其分泌產物（如sEVs）發揮多效性作用，包括抗炎、調節膠質細胞活化、保護多巴胺能神經元或運動神經元等。

這些策略不只是試圖替代死亡神經元，更著眼于調控病理微環境，延緩或阻止神經元進一步丟失。

03、從治療走向預防：再生醫學打開了新的窗口

神經退行性疾病在60歲后往往進入不可逆的病理進程，而當前預防手段嚴重匱乏。再生醫學正被寄望于填補這一空白。

干細胞及其產物可通過靜脈注射、鼻腔給藥等途徑，在臨床癥狀出現前10到20年進行干預，實現從“被動延緩”到“主動保護”的理念轉變。這種轉變體現了再生醫學在該領域的核心價值：不僅為已病患者尋找修復路徑，更致力于在高危人群中構建起神經保護屏障。

二、間充質干細胞：從替代到旁分泌，認知在更新

間充質干細胞（MSCs）雖源于中胚層，但研究表明其具備分化為膠質細胞和神經元的潛能。因此，MSCs被視為神經退行性疾病細胞替代療法和/或刺激療法中極具前景的細胞來源。

來源與應用現狀：目前臨床上MSCs治療多采用靜脈注射或局部注射方式，細胞來源以骨髓間充質干細胞（BM-MSC）最為常見。Mesoblast公司生產的同種異體和自體BM-MSC產品（Rionsil、Rexlemestrocel-L）已于2024年獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，用于治療對類固醇耐藥的急性移植物抗宿主病患兒。

此外，Vericel公司的BM-MSC產品Ixmyelocel-T也已獲批用于進行性心力衰竭。當前，同種異體與自體MSCs治療膝骨關節炎、肝硬化、缺血性中風等疾病的臨床試驗正在廣泛開展。除骨髓外，臍帶華通氏膠、胎盤組織、脂肪組織等也是MSCs的重要來源，給藥途徑涵蓋局部與全身給藥。

三、治療神經退行性疾病的臨床試驗證據

04、阿爾茨海默病（AD）

2021年，韓國一項研究（NCT03172117）使用華通氏膠間充質干細胞治療輕中度AD患者。細胞輸注前，需在患者右側腦室植入Ommaya儲液囊。每隔4周注射一次異體MSCs后，部分患者出現發熱、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應，該研究未報告明確療效。

2025年，韓國三星醫療中心完成了一項phase IIa臨床試驗，評估腦室內注射MSCs聯合地塞米松治療AD的效果[2]。

結果顯示，MSCs單獨治療雖未帶來顯著的臨床獲益，但患者腦脊液中的Aβ、磷酸化tau和總tau水平較安慰劑組有所下降。值得注意的是，聯合使用地塞米松可有效減輕MSCs輸注后常見的發熱、頭痛等免疫相關反應。研究者認為，MSCs對AD生物標志物具有探索性生物學效應，而地塞米松或可成為優化細胞治療安全性的輔助策略。

2025年3月，另一項發表于《Nature Medicine》的隨機雙盲phase IIa臨床試驗（NCT05233280）評估了laromestrocel——一種骨髓來源的同種異體MSCs——治療輕度AD的安全性和有效性。49名患者隨機分為四組，分別接受不同劑量的laromestrocel或安慰劑治療[3]。

主要終點安全性良好，未發生與治療相關的嚴重不良事件。在次要終點方面，高劑量治療組的腦萎縮速度較安慰劑組減緩了近50%（全腦體積年化變化率-0.33%vs-0.63%），左側海馬體積的萎縮也明顯減慢。復合AD評分顯示，治療組較安慰劑組有顯著改善。這些數據為MSCs治療輕度AD的進一步臨床開發提供了支撐。

05、帕金森病（PD）

2026年1月，美國食品藥品監督管理局（FDA）授予iRegene Therapeutics公司的NouvNeu001——一種同種異體iPSC來源的多巴胺能祖細胞療法——再生醫學先進療法（RMAT）認定[4]。

這一認定基于phase I臨床試驗的積極數據：在低劑量組中，患者MDS-UPDRS Part III運動評分在OFF狀態下改善了30.6分（較基線改善52.8%），在ON狀態下改善了12.9分（改善54.7%），療效持續至15個月隨訪期。高劑量組也觀察到了類似的改善趨勢。NouvNeu001此前已于2025年8月獲得FDA快速通道認定。

2025年6月2號，新加坡國家神經科學研究所（NNI）正計劃啟動一項自體干細胞移植治療早期帕金森病的phase I臨床試驗。該研究將利用患者自身的皮膚或血細胞，通過專利技術將其轉化為高純度的多巴胺能神經元前體細胞，再移植回患者腦內[5]。

據項目負責人介紹，該療法正在接受FDA的最終審評，若獲批，有望于2026年底啟動，首批納入5-8名患者。這一策略的優勢在于使用患者自體細胞，可避免免疫排斥反應。

06、肌萎縮側索硬化癥（ALS）

兩項臨床研究評估了MSCs對ALS的療效。

2019年，歐洲一項研究（NCT02166021）在活動性進展型多發性硬化癥患者中比較了鞘內與靜脈注射MSCs的效果，結果顯示鞘內給藥更具優勢，且未發現嚴重安全問題[6]。

而美國一項研究（NCT03280056）中，ALS患者接受三次自體BM-MSC輸注后，未能觀察到神經炎癥或退行性變的顯著減輕——研究者認為這可能與疾病晚期大腦已發生不可逆損傷有關。

2025年發表于《Neural Regeneration Research》的一篇案例報告，描述了一位81歲晚期ALS患者的治療經歷。該患者通過FDA批準的單患者擴大使用通道，接受了每周一次、連續8次的異體施萬細胞來源外泌體靜脈輸注[7]。

治療期間未觀察到任何輸注相關不良反應或生命體征異常。雖然血清神經絲輕鏈等生物標志物未呈現明確的變化趨勢，但患者的臨床功能在輸注期內趨于穩定。研究者認為，這一新型治療方案的安全性得到了初步驗證。

07、其他疾病與預防性應用

越南一項研究將自體脂肪來源MSCs靜脈注射給伴有促炎細胞因子水平升高的代謝性疾病患者，結果顯示IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8及TNF-α水平下降，提示血液中促炎細胞因子水平或可作為評估MSCs預防性治療效果的潛在指標。此外，多項動物實驗也證實了MSCs的積極作用，例如恢復阿爾茨海默病模型小鼠的空間記憶，以及提高創傷性腦損傷模型大鼠的存活率并減輕神經功能缺損。

08、機制認知在變：起效的不是存活，而是凋亡

一個有意思的現象是：盡管靜脈或局部注射后MSCs的存活率很低，大量研究卻顯示出了積極的治療效應。現在的主流觀點認為，MSCs移植后的破壞過程本身，可能正是其發揮療效的關鍵。MSCs凋亡過程中形成的凋亡小體及釋放的營養因子，可被巨噬細胞快速識別和內吞，促使其向抗炎M2表型極化，增加抗炎因子分泌，從而抑制炎癥反應并加速組織修復。

基于這一機制，研究者提出了“無細胞療法”——利用MSC來源的小細胞外囊泡（sEVs）誘導巨噬細胞M2極化，發揮免疫調節與組織修復作用。當前MSCs的應用趨勢以靜脈注射自體細胞為主，來源多為骨髓或脂肪組織。

四、外泌體（sEVs）：無細胞療法的載體

作為MSCs的替代方案，細胞外囊泡因其獨特優勢受到廣泛關注。在多細胞生物中，細胞間通過交換維持穩態所必需的信息進行通訊。疏水性分子及遺傳物質（DNA、RNA、mRNA）被包裝進膜囊泡中，這些分泌出的膜包裹囊泡統稱為細胞外囊泡，包括外泌體、ectosomes、微囊泡、微粒、凋亡小體等。

其中，直徑30–150nm的小細胞外囊泡（sEVs，或稱外泌體）被認為承擔著細胞間“數據包”信號傳遞的關鍵功能（圖1）。

與MSCs相比，sEVs具備低免疫原性、無倫理爭議、可冷凍長期儲存等優勢。鼻腔給藥是其極具前景的給藥方式之一。本團隊在阿爾茨海默病小鼠模型中的實驗已證實sEVs鼻內給藥的有效性，并驗證了sEVs在健康小鼠體內通過血腦屏障的能力。

09、給藥途徑與應用前景

利用sEVs治療神經退行性疾病無疑需要多次給藥，給藥途徑直接影響其生物分布、治療效果及短期/長期生物學效應。目前主要給藥途徑包括靜脈注射、鼻內給藥、口服，以及較少使用的立體定向注射。靜脈注射sEVs可顯著改善APP/PS1小鼠的學習記憶能力，減少淀粉樣蛋白沉積，并使血液中炎癥細胞因子水平恢復正常。

本團隊利用嗅球切除術后出現嚴重空間記憶障礙的AD小鼠模型，證實了鼻內給藥sEVs的效果，Peng等人的研究亦得出類似結論。口服給藥雖依從性高，但在科學研究中應用較少。當前，研究者正致力于推進sEVs的標準化生產、靶向腦部遞送技術及其作用機制研究——這些工作對于開發神經退行性疾病新療法至關重要。

五、細胞“手術植入”與類器官療法：結構重建與功能整合

010、手術植入細胞的臨床探索

將細胞直接“手術植入”大腦或特定靶器官，是再生醫學的重要方向。一項國際I期臨床試驗（NCT03282760）證實，在免疫抑制輔助下，向腦室內注射異體人胎兒神經干細胞（ACT hNSC 03/14b細胞系），可有效抑制多發性硬化癥的進展，且未出現明顯嚴重并發癥。

另一個代表性案例是朗格漢斯胰島移植。面對供體組織短缺，研究者探索了豬源性胰島異種移植；與此同時，中國團隊成功將由自體化學誘導多能干細胞分化而來的β細胞三維簇植入1型糖尿病患者腹直肌下，為期一年的觀察顯示療效顯著。這些研究說明，“手術植入”策略在神經退行性疾病及代謝性疾病中具備臨床轉化潛力。

011、類器官療法的獨特優勢

類器官主要來源于胚胎干細胞（ESCs）或誘導多能干細胞（iPSCs），后者通過重編程體細胞獲得多能性，可在培養中自發形成三維結構。這類“腦類器官”或嵌合類器官不僅能在體外長期維持，還具備獨特的組織修復能力。

研究顯示，將人腦類器官移植至小鼠中風模型后，其能夠在梗死區存活，并向遠端腦區發送長距離軸突投射，整合入宿主神經回路，從而修復感覺運動功能。值得注意的是，分散的細胞移植無法實現此類修復效果——這說明類器官的高度自組織結構和自我更新能力是其成功的關鍵。此外，類器官還可與受損大鼠大腦產生結構與功能上的交互作用，并對視覺刺激做出反應，進一步證實了其整合潛能。

012、臨床轉化現狀與前景展望

據2025年《自然》雜志報道，目前已有超過100項利用干細胞治療癌癥、糖尿病及帕金森病等神經退行性疾病的臨床試驗正在進行中。這一大規模臨床試驗的集中開展，有望成為定義細胞療法近期前景的重要轉折點。

無論是通過“手術植入”方式遞送胎兒神經干細胞、胰島細胞簇，還是利用iPSCs來源的類器官修復中樞神經系統損傷，均顯示出從結構重建到功能整合的多元治療潛力。

未來，隨著對類器官自組織機制、移植后神經回路整合效率及長期安全性的深入研究，這類療法有望在神經退行性疾病等領域實現更廣泛的臨床轉化。

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六、MSCs與sEVs的神經保護機制：真正起效的是“調控”

MSCs與sEVs的神經保護機制，核心在于其作用范式從“細胞替代”轉向了“微環境調控”。

早期觀點很直觀：MSCs跑到病灶、分化成神經元、把死掉的細胞補上。這個“細胞替代”假說聽起來順理成章，但現在的證據越來越指向另一種解釋——真正起作用的不是替代，而是旁分泌。MSCs本質上是一個活的“藥物工廠”，持續釋放一整套生物活性分子，包括GDNF、NGF、BDNF等神經營養因子，以及多種抗炎、抗氧化物質。

這些東西在局部微環境里做的事情，其實是重編程宿主細胞的狀態。以阿爾茨海默病為例，小膠質細胞長期處于促炎狀態，釋放IL-1β、TNF-α等炎癥因子，反過來傷害神經元。MSCs分泌的IL-10、TGF-β等分子，則能把小膠質細胞“撥”向修復狀態，促使其積極吞噬和清除Aβ斑塊。文中特別提到，人臍帶來源的MSCs能分泌GDF-15，這個因子在免疫抑制和神經保護方面作用突出。

除了分泌可溶性因子，MSCs還有更直接的“物理”交流方式——比如通過納米管把線粒體直接轉移給受損神經元。對于AD神經元來說，線粒體功能障礙是一個核心問題：能量代謝出問題、氧化應激升高、凋亡通路被激活。MSCs提供的健康線粒體相當于一次“器官替換”，能在短時間內恢復細胞的能量供應。

再說sEVs。它本質上是MSCs分泌的“小囊泡”，體積小、免疫原性低、能過血腦屏障，安全性比活細胞更好。它的作用機制和MSCs高度重疊，但也有自己的特點。

一個是Aβ清除：sEVs攜帶腦啡肽酶，能直接降解Aβ；同時sEVs膜上的鞘磷脂能把Aβ“粘”住，然后讓小膠質細胞把它吞掉。這兩個機制是協同的——一個溶解、一個遞送。

另一個是抗氧化：sEVs里含有過氧化氫酶等抗氧化酶，能直接清除自由基。這在AD的病理背景下很重要，因為Aβ和氧化應激之間本來就是一個惡性循環。

還有一個細節值得注意：sEVs的蛋白質組成里，大約10%是線粒體來源的。雖然sEVs能不能像MSCs那樣轉移完整線粒體還有爭議，但至少說明它們可能參與能量代謝的調控。

最后，MSCs和sEVs的一個核心區別在于：MSCs是活的、有反饋的系統，可以根據環境動態調整分泌；而sEVs是固定的信號包，內容物在分離時就確定了。這意味著MSCs可能更適合需要長期動態調控的場景，而sEVs在標準化、安全性、給藥便利性方面更有優勢。

七、結論

間充質干細胞（MSCs）在再生醫學領域展現出巨大潛力，是極具前景的治療方向。目前，包括美國食品藥品監督管理局（FDA）在內的監管機構已批準多種異體MSCs衍生產品用于特定適應癥的臨床治療。大量正在進行的臨床研究正致力于探索MSCs治療多種疾病（包括神經退行性疾病）的可能性。

目前，sEVs的應用研究尚處于臨床前階段，主要受限于其生產工藝的標準化問題。但sEVs具備體積小、無免疫原性、表面存在黏附分子、能穿過血腦屏障等顯著優勢，并可負載促智藥物，從而提高促智療法的療效。外科移植源自修飾MSCs的類器官有望提供更高效的治療，但其復雜性和高昂成本可能限制其廣泛應用。

包括本團隊獲得的數據在內的、關于靜脈和鼻內給藥MSCs與sEVs的研究結果，均表明該方法在治療神經退行性疾病方面具有巨大潛力。近年來開展的大規模干細胞治療多種疾病（包括神經退行性疾病）的臨床研究，已充分證實了細胞療法的廣闊前景。

參考資料：

[1]：Poltavtseva, R.A., Svirshchevskaya, E.V., Tchikov, V.M. et al. Stem Cells for the Therapy of Neurodegeneration. Cell Tiss. Biol. 20, 172–187 (2026). https://doi.org/10.1134/S1990519X2603003X

[2]:Lee NK、Jang H、Choi Y、Hwangbo S、Lee S、Lee JI、Kim YJ、Chin J、Chang JW、Seo SW、Son HJ、Choi SJ、Na DL、Kim HJ。間充質干細胞聯合地塞米松輔助治療阿爾茨海默病患者：一項 IIa 期試驗。癡呆神經認知障礙。2025;24(4):272-285。

[3]:Rash, B.G., Ramdas, K.N., Agafonova, N. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer’s disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03559-0

[4]:https://practicalneurology.com/news/fda-grants-rmat-designation-to-allogeneic-ipsc-derived-cell-therapy-for-parkinson-disease/2485408/

[5]:https://www.singhealth.com.sg/news/patient-care/s-pore-researchers-to-study-stem-cell-transplants-in-brain-for-p

[6]:https://clinicaltrials.gov/study/NCT02166021?cond=NCT02166021&viewType=Table&rank=1

[7]:https://www.mendeley.com/catalogue/1dfdd104-4166-3587-b8ac-df45cd5cc324/#cited%20by-title

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