一、為什么MSCs能治腦中風？血管新生是關鍵

腦中風（缺血性腦卒中）后，大腦某區域的血管被堵死，下游神經元因缺血缺氧而死亡?，F有的溶栓和取栓手術能開通大血管，但已經梗死的腦組織和缺血半暗帶里的瀕死神經元，需要新的微血管來提供營養、清除壞死組織。

間充質干細胞（MSCs）正好能促進血管新生——這是它治療神經系統疾病的核心機制之一，甚至比它直接變成神經元更重要。

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科團隊近期在《Stem Cells and Development》上發表了一篇綜述，系統梳理了MSCs促血管生成的機制，以及如何通過四種修飾策略讓MSCs“更強、更準、更安全”。這篇文章不僅總結了臨床證據，還指出了從“細胞療法”向“無細胞療法”過渡的趨勢^[1]。

二、直接移植MSCs：臨床證據有了，但還不夠

2.1 腦卒中患者的臨床試驗

MSCs移植在腦卒中患者中已經有不少臨床試驗。

2021年，Chung團隊做了一項針對慢性重度腦卒中患者的研究。他們給患者注射了自體MSCs，3個月后整體殘疾評分（改良Rankin量表）沒有顯著改善——聽起來有點失望。但仔細分析功能細節發現，患者的腿部運動功能有明顯提升。這說明MSCs可能不是“全腦修復”，而是對特定功能區域有效。

2020年，Jaillard團隊針對亞急性腦卒中患者（發病后幾周內）做了另一項試驗。他們靜脈輸注了自體骨髓來源的MSCs，結果證實安全可行，而且患者的運動功能恢復與感覺運動神經可塑性有關。也就是說，MSCs幫助大腦重新組織了神經網絡。

2.2 直接移植的三大隱患

盡管有效，但直接往血管里打活的MSCs有三個讓人擔心的問題：

• 免疫原性：異體MSCs雖然低免疫原性，但不是零。反復輸注可能引發排斥。
• 致瘤風險：任何活細胞在體內長期存在，理論上都有變成腫瘤的可能，雖然MSCs概率極低。
• 堵塞血管：MSCs直徑約15-30微米，靜脈輸注后大部分被肺部截留，少數能到達腦部。但如果細胞團塊形成，可能堵塞梗死區已經脆弱的微血管。

這就是為什么研究者開始尋找“無細胞”的替代方案。

三、外泌體：MSCs的“無細胞使者”

3.1 外泌體是什么？

外泌體是細胞分泌的一種納米級小囊泡，直徑只有50-150納米，里面裝著蛋白質、mRNA、miRNA等生物活性分子。它們就像細胞之間的“快遞包裹”，MSCs通過外泌體把指令傳遞給其他細胞。

3.2 臨床證據：外泌體數量與療效相關

Bang等人的臨床試驗發現了一個有趣的現象：患者接受自體MSCs注射后24小時內，血液中的外泌體水平升高了大約5倍。而且，外泌體的數量與患者運動功能的改善程度獨立相關。與此同時，腦內MSCs分泌的神經營養因子水平并沒有升高。

這說明什么？MSCs的神經修復作用，很可能主要是通過外泌體介導的，而不是靠MSCs自己跑到腦子里干活。

動物實驗也證實了這一點：給缺血性腦卒中小鼠注射MSCs外泌體，這些外泌體能夠遷移到損傷腦區，顯著促進血管新生和神經發生。

3.3 外泌體的優勢

與直接移植MSCs相比，外泌體療法有幾個明顯好處：

• 無免疫排斥：外泌體沒有細胞膜表面的MHC分子，不會引起排斥。
• 無致瘤風險：不是活細胞，不會分裂增殖。
• 無栓塞風險：尺寸小，不會堵塞血管。
• 易于保存：可以凍干，不需要液氮。

所以，外泌體正在成為再生醫學領域的一個熱門方向。

四、MSCs促血管新生的三大機制

目前，MSCs主要用于治療神經系統疾病中的腦缺血性疾?。▓D1）。其對急性缺血性卒中的治療機制可概括為抑制急性局部炎癥、促進長期神經功能恢復和血管重塑，其中血管重塑對患者的功能恢復至關重要。新的功能性血管結構能為梗死灶提供更多營養支持，促進局部壞死組織清除，并減輕缺血半暗帶區內神經元的缺氧狀態和代謝紊亂。

圍繞這一關鍵環節，MSCs的促血管生成機制可歸納為三個層面，其中旁分泌占據主導地位，分化與直接接觸分別作為輔助和新興補充。

3.1 第一，旁分泌作用——主導機制。

MSCs能夠分泌大量生物活性分子（包括VEGF、FGF、TGF-β等可溶性蛋白以及攜帶核酸和蛋白質的外泌體），這些旁分泌因子被釋放到局部微環境中，通過以下順序促進血管新生：首先誘導內皮細胞遷移和增殖，隨后促進管腔形成，最后募集周細胞、沉積基底膜以穩定新生血管。

實驗證據表明，僅使用MSCs的條件培養基（含旁分泌產物）即可在腦缺血模型中顯著減少梗死體積并改善神經功能，證實旁分泌效應足以產生治療效果，且無需MSCs直接存在。

3.1 第二，直接分化為內皮細胞——體外明確但體內證據不足。

在特定誘導劑（如VEGF、辛伐他汀）或機械刺激下，MSCs在體外可表達內皮細胞標志物并形成管狀結構。然而，目前缺乏MSCs在體內穩定、可控地轉分化為功能性內皮細胞的臨床證據，因此這一機制對實際血管生成的貢獻尚不明確，不是主要作用途徑。

3.2 第三，直接細胞-細胞相互作用——新發現的輔助機制。

近期3D微血管芯片模型觀察到，MSCs會選擇性地定位于血管生成芽的隆起或根部，并通過直接接觸參與毛細血管的激活與穩定。這一機制超越了傳統的旁分泌和分化范疇，提示MSCs可能通過物理接觸實時調控血管生成過程，但其在體內的普遍性和重要性仍需進一步驗證。

綜上，MSCs促血管生成并非單一路徑，而是以旁分泌為始動與主導，以分化為潛在補充（實際貢獻有限），以細胞間接觸為精細調控節點。正是旁分泌的主導地位，催生了“無細胞療法”（直接使用外泌體或條件培養基），以規避直接移植MSCs的免疫原性與致瘤風險；但無細胞療法也喪失了持續分泌和細胞接觸調控的優勢，故并非完全替代方案。

表1列出了利用MSC的促血管生成特性進行疾病治療的其他研究。

五、修飾提高間充質干細胞的療效的方法

過去20年間，MSCs已成為臨床試驗中最常用的細胞治療劑之一。ClinicalTrials.gov數據顯示，截至2025年11月28日，以“間充質干細胞”注冊的研究已達1405項。

然而，全球獲批上市的MSCs療法數量屈指可數。野生型MSCs固有的諸多缺陷，嚴重制約了其臨床應用的范圍與效果。為此，研究者正從多個維度對MSCs進行工程化改造，以提升其治療潛能。當前主流修飾策略包括藥物預處理、基因修飾、培養環境調控及聯合生物材料，各具邏輯，亦各有困境（圖2）。

5.1、藥物預處理：短效激活，簡便易行。

間充質干細胞（MSC）對外部刺激敏感，易于接收外部信號并調節自身的生物學行為。用不同的藥物刺激MSC可以顯著改變其功能。研究發現，許多藥物可以增強MSC的血管生成功能，包括各種生長因子、細胞因子、激素和市售藥物（表2）。

該方法最為直接——將MSCs在體外與特定藥物共孵育一段時間，實現“預激活”。例如，DMOG刺激可增強MSCs外泌體的促血管生成能力；促紅細胞生成素則通過激活SDF-1/CXCR4軸間接促進血管新生。該策略操作簡單、成本低廉，不依賴復雜基因操作設備，多數實驗室均可開展。

但其短板同樣突出：藥效短暫。藥物一旦代謝清除，細胞迅速恢復原態，移植后長期療效難以保證。本質上，這更像一劑“短效興奮劑”，而非“底層改造”。

5.2、基因修飾：底層編輯，效果最強但風險最高。

基因修飾是最常用的修飾方法，通常使用逆轉錄病毒、慢病毒或腺相關病毒對間充質干細胞（MSCs）進行基因編輯。研究者可將HIF-1α、VEGF、miR-126等功能基因整合至MSCs基因組，使其持續高表達目標蛋白。并增強其分泌治療性細胞因子、歸巢或存活的能力（表3）。

效果顯著：過表達HIF-1α的MSCs外泌體在心肌梗死模型中能顯著保護心臟功能；上調CXCR4則增強MSCs向腦損傷區域的歸巢能力。

然而，“永久性改動”伴隨隱憂——脫靶突變、插入位點不可控、潛在致瘤風險，令臨床轉化格外謹慎。一個折中策略正在興起：不再移植基因編輯后的MSCs本身，而是僅取用其分泌的外泌體，以保留增強功能的同時規避活細胞移植的安全風險。

5.3、培養環境調控：貼近生理，溫和有效。

培養環境對間充質干細胞（MSCs）的功能有顯著影響。在常規實驗室環境下，MSCs通常在21%的氧濃度下培養，但這顯然無法模擬MSCs在人體內的實際生存環境，因為MSCs在體內生存的氧濃度約為5%。因此，大量研究探討了不同培養環境對MSCs功能的影響（表4）。

將MSCs置于低氧（甚至1%氧）條件下培養，其分泌的外泌體促血管生成能力顯著提升。同樣，傳統的二維貼壁培養與體內的三維生存環境相去甚遠。采用三維培養（如球狀體或支架培養）后，MSCs分泌抗炎因子和生長因子的能力明顯增強，其外泌體促內皮細胞增殖、遷移的效果優于二維培養。

此外，循環拉伸應變、模擬腦脊液脈動等機械力干預，也被證實可上調VEGFA表達。該方法不涉及基因層面改動，相對安全，且更貼近生理狀態，在轉化研究中受到日益廣泛的關注。

5.4、聯合生物材料：解決存活與靶向難題。

MSCs移植后存活率低是長期痛點——細胞注入體內后，大部分在短期內凋亡或流失。將MSCs負載于水凝膠、藻酸鹽支架或層粘連蛋白微載體上再行移植，可顯著提高細胞的駐留與存活。更重要的是，這些材料可設計為緩釋平臺，例如預加載VEGF等信號分子，在體內形成趨化梯度，引導宿主自身修復細胞向損傷區遷移（表5）。

近年還涌現出更精巧的設計：給外泌體加上磁性納米顆粒，在外部磁場引導下使缺血區域的富集度提高數倍；或利用可穿戴太陽能電池產生的電刺激，引導MSCs定向遷移。這些技術的共同思路是：不再將MSCs視為孤立的“藥丸”，而是將其嵌入一個可控的遞送系統。

四大策略并非互斥。實際研究中常組合使用——例如先對MSCs進行基因修飾，再在低氧環境下培養，最后裝載于水凝膠中聯合移植。選擇何種策略或組合，取決于具體疾病模型、安全考量以及對“療效”與“可控性”的權衡。藥物預處理勝在簡單快捷，基因修飾效果最強但風險最高，環境優化溫和而有效，生物材料則聚焦于解決移植后的存活與靶向問題。尚無一種方法能兼顧所有需求——這正是該領域持續活躍的根本動力。

六、四大策略對比：怎么選？

實際研究中常組合使用——比如先對MSCs進行基因修飾，再在低氧環境下培養，最后裝載于水凝膠中聯合移植。沒有一種方法能兼顧所有需求，這正是該領域持續活躍的動力。

七、總結與展望

MSCs促血管新生的核心機制是旁分泌，而不是分化成內皮細胞。它分泌的VEGF、FGF、HGF以及富含miRNA的外泌體，共同構成了促血管新生的分子網絡。

四種修飾策略——藥物預處理、基因修飾、培養環境調控、生物材料——各有優劣，殊途同歸：讓MSCs從“天生我才”走向“更強、更準、更安全”。

未來有幾個方向值得關注：

1. 外泌體作為標準化產品：無細胞療法將規避活細胞的安全風險，更容易通過監管審批。
2. 組合修飾：低氧培養+基因修飾+水凝膠遞送，多管齊下。
3. 精準遞送：磁性導航、超聲控釋、電刺激引導，讓細胞和外泌體精準到達缺血區。

對于缺血性腦卒中等神經系統疾病，MSCs及其外泌體有望開辟一條新的“血管搭橋”之路——不是開顱搭橋，而是用細胞和納米囊泡在微觀層面重建血流通道。

八、常見問題解答（FAQ）

參考資料：

[1]：Zhang X, Kang H, Liu Y, et al. Proangiogenic Mechanisms and Modifications of Mesenchymal Stem Cells with a Focus on Neurological Disorders. Stem Cells and Development. 2026;35(3-4):47-66. doi:10.1177/15473287251413995

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