Meta描述：神經(jīng)炎癥是阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性疾病的核心驅(qū)動(dòng)因素。本文基于《衰老神經(jīng)科學(xué)前沿》最新綜述，系統(tǒng)解析小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2極化、星形膠質(zhì)細(xì)胞A1/A2表型、外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等機(jī)制，并探討干細(xì)胞療法、基因干預(yù)、納米粒子等未來(lái)治療方向。

神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用：當(dāng)前的理解和未來(lái)的治療方法

近日，國(guó)際期刊雜志《衰老神經(jīng)科學(xué)前沿》發(fā)表一篇《神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用：當(dāng)前認(rèn)識(shí)與未來(lái)治療目標(biāo)》的文獻(xiàn)綜述，這篇綜述揭示了與神經(jīng)變性相關(guān)的主要神經(jīng)炎癥信號(hào)通路。此外，它還探索了有前途的治療途徑，例如干細(xì)胞療法、基因干預(yù)和納米粒子，旨在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥并可能阻礙或減緩這些疾病的進(jìn)展。全面了解神經(jīng)炎癥與這些疾病之間的復(fù)雜聯(lián)系對(duì)于制定未來(lái)的治療策略至關(guān)重要，這些策略可以減輕這些破壞性疾病帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

一、什么是神經(jīng)炎癥？為什么它既是朋友也是敵人？

神經(jīng)炎癥聽(tīng)起來(lái)像是一個(gè)壞東西，但事情沒(méi)那么簡(jiǎn)單。

當(dāng)你的大腦遭遇創(chuàng)傷、感染或毒素時(shí)，它會(huì)啟動(dòng)一套復(fù)雜的防御反應(yīng)——這就是神經(jīng)炎癥。急性、短期的神經(jīng)炎癥是有益的：小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的常駐免疫細(xì)胞）被激活，它們像清道夫一樣吞噬病原體和細(xì)胞碎片，釋放炎癥介質(zhì)來(lái)控制損傷，然后修復(fù)過(guò)程開(kāi)始。沒(méi)有這個(gè)反應(yīng)，大腦無(wú)法從任何損傷中恢復(fù)。

問(wèn)題出在“慢性”上。當(dāng)炎癥反應(yīng)持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞就會(huì)從“保護(hù)模式”切換到“攻擊模式”。它們持續(xù)釋放促炎細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）、活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）等毒性物質(zhì)。這些東西本來(lái)是用來(lái)殺病原體的，但長(zhǎng)期暴露下，它們開(kāi)始傷害健康的神經(jīng)元——導(dǎo)致突觸功能受損、線粒體功能障礙、最終神經(jīng)元死亡。

這正是阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、多發(fā)性硬化癥（MS）、亨廷頓病（HD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的共同病理特征。雖然每種病的首發(fā)部位和蛋白聚集類(lèi)型不同（AD的Aβ和tau，PD的α-突觸核蛋白，HD的亨廷頓蛋白），但慢性神經(jīng)炎癥是它們共享的“加速器”。沒(méi)有炎癥，蛋白聚集可能不會(huì)那么快殺死神經(jīng)元。

二、炎癥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的“平衡法則”

炎癥本是身體抵御傷害或感染的正常防御。但在慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，持續(xù)的神經(jīng)炎癥會(huì)形成惡性循環(huán)——神經(jīng)元損傷進(jìn)一步激活膠質(zhì)細(xì)胞，釋放更多促炎因子（如IL-6、TNF-α），加劇神經(jīng)退化。

慢性神經(jīng)炎癥的特征：

• 小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活
• 促炎細(xì)胞因子、趨化因子和活性氧（ROS）大量釋放
• 血腦屏障通透性增加，外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)
• 腸道微生物失衡與衰老因素進(jìn)一步加重炎癥

臨床視角：?國(guó)內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)（如首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）發(fā)現(xiàn)，中藥單體（如姜黃素、黃芩苷）可通過(guò)抑制NF-κB通路減輕慢性神經(jīng)炎癥，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

三、神經(jīng)炎癥機(jī)制

神經(jīng)炎癥是指對(duì)感染、缺血、壓力和創(chuàng)傷等有害因素的先天性和適應(yīng)性反應(yīng)。在神經(jīng)炎癥的背景下，假設(shè)有四個(gè)不同的特征作為定義標(biāo)志：細(xì)胞因子釋放增加、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、外周免疫細(xì)胞遷移和局部組織損傷。該反應(yīng)是由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）釋放細(xì)胞因子、組胺和ROS等炎癥介質(zhì)觸發(fā)的。

神經(jīng)炎癥最初是一種防御反應(yīng)，但現(xiàn)在研究證明，長(zhǎng)期或過(guò)度的炎癥是各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是退行性疾病發(fā)展的主要原因。下面列出了針對(duì)神經(jīng)炎癥觸發(fā)因素的多種方法。

1. 小膠質(zhì)細(xì)胞：從“清道夫”到“縱火犯”

小膠質(zhì)細(xì)胞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的20%，是大腦的第一道防線。它們?cè)诮】荡竽X中處于“靜息”狀態(tài)，不斷巡邏微環(huán)境。一旦檢測(cè)到病原體相關(guān)分子模式（PAMP）或損傷相關(guān)分子模式（DAMP），它們會(huì)迅速激活。

但小膠質(zhì)細(xì)胞的激活不是單模式的。根據(jù)巨噬細(xì)胞的分類(lèi)體系，小膠質(zhì)細(xì)胞可以分為兩個(gè)極端：

• M1型（經(jīng)典激活）：由脂多糖（LPS）和干擾素-γ（IFN-γ）誘導(dǎo)。這種狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞大量釋放促炎細(xì)胞因子——IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-23，以及趨化因子（CCL2、CXCL10）。它們還產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），生成大量NO和超氧化物，形成過(guò)氧亞硝酸鹽，對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生氧化損傷。M1型小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)退行性疾病中的“壞人”。
• M2型（選擇性激活）：由IL-4或IL-13誘導(dǎo)。它們釋放抗炎因子（IL-10、TGF-β）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF、IGF-1），并表達(dá)精氨酸酶-1（Arg-1）來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)和細(xì)胞外基質(zhì)重建。M2型是“好人”。

在健康的炎癥反應(yīng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)先切換到M1型清除威脅，然后迅速轉(zhuǎn)到M2型修復(fù)損傷。但在慢性神經(jīng)退行性疾病中，這個(gè)切換失靈了——小膠質(zhì)細(xì)胞被持續(xù)困在M1狀態(tài)。AD患者尸檢腦組織中，圍繞Aβ斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞高度表達(dá)M1標(biāo)志物（CD68、MHC-II），而M2標(biāo)志物（CD163、CD206）表達(dá)很低。

2. 星形膠質(zhì)細(xì)胞：從支持細(xì)胞到炎癥放大器

星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，它們?cè)矩?fù)責(zé)維持離子平衡、攝取谷氨酸、提供代謝支持、形成血腦屏障（BBB）。但在神經(jīng)炎癥中，它們也會(huì)“黑化”。

類(lèi)似小膠質(zhì)細(xì)胞的M1/M2分類(lèi)，星形膠質(zhì)細(xì)胞被分為A1型和A2型：

• A1型（神經(jīng)毒性）：被活化的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-1α、TNF-α和C1q誘導(dǎo)。A1星形膠質(zhì)細(xì)胞失去正常的支持功能（不再促進(jìn)突觸形成、不再吞噬突觸碎片），反而分泌神經(jīng)毒性因子（尚未完全鑒定的補(bǔ)體成分和脂質(zhì)介質(zhì)）。研究發(fā)現(xiàn)，A1星形膠質(zhì)細(xì)胞在AD、PD、HD、ALS、MS的尸檢組織中廣泛存在，而且它們出現(xiàn)在疾病早期。
• A2型（神經(jīng)保護(hù)）：被缺血誘導(dǎo)，分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF、GDNF），促進(jìn)神經(jīng)元存活和突觸修復(fù)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞還通過(guò)調(diào)控BBB完整性來(lái)影響神經(jīng)炎癥。在炎癥狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突會(huì)從血管壁上回縮，導(dǎo)致BBB通透性增加——血漿蛋白進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，形成惡性循環(huán)。同時(shí)，BBB的破壞也讓外周免疫細(xì)胞更容易浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

3. 外周免疫細(xì)胞：中樞神經(jīng)系統(tǒng)不再是“免疫豁免”

過(guò)去認(rèn)為大腦是“免疫豁免器官”，但現(xiàn)在知道那是錯(cuò)的。在健康狀態(tài)下，確實(shí)有少量T細(xì)胞在腦膜和脈絡(luò)叢中巡邏。但當(dāng)神經(jīng)炎癥發(fā)生時(shí)，外周免疫細(xì)胞會(huì)大量涌入。

• 中性粒細(xì)胞：第一個(gè)到達(dá)損傷部位的細(xì)胞。它們釋放蛋白酶和ROS，幫助清除碎片，但也可能損傷周?chē)M織。
• 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞：浸潤(rùn)后可以分化為小膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞，但它們更容易保持促炎表型。
• T細(xì)胞：CD4+ T細(xì)胞（尤其是Th1和Th17亞型）在MS的脫髓鞘病變中大量存在。它們通過(guò)釋放IFN-γ和IL-17激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。CD8+ T細(xì)胞則直接攻擊表達(dá)抗原的神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞。
• B細(xì)胞：在MS患者腦脊液中，B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量顯著增加。它們產(chǎn)生自身抗體（如抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體），促進(jìn)補(bǔ)體介導(dǎo)的脫髓鞘。針對(duì)CD20的B細(xì)胞清除療法（如利妥昔單抗）在MS中有效，這直接證明了B細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的作用。
• NK細(xì)胞：通過(guò)釋放IFN-γ和穿孔素影響神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。

4. 細(xì)胞因子風(fēng)暴：炎癥信號(hào)如何放大

細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞之間的“信使”。在神經(jīng)炎癥中，幾個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子成為治療靶點(diǎn)：

• TNF-α：由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，激活NF-κB通路，誘導(dǎo)更多炎癥因子。TNF-α水平在AD、PD患者腦脊液中升高。
• IL-1β：通過(guò)激活NLRP3炎癥小體產(chǎn)生。IL-1β可以誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，促進(jìn)淀粉樣前體蛋白（APP）加工成Aβ。
• IL-6：在急性期反應(yīng)中升高，慢性升高則與認(rèn)知下降相關(guān)。
• IFN-γ：主要由Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，是強(qiáng)效的小膠質(zhì)細(xì)胞激活劑，促使M1極化。
• GM-CSF（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）：促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化和活化。

這些細(xì)胞因子的作用是通過(guò)與受體結(jié)合，激活JAK-STAT通路或MAPK通路，從而啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄。這也就是為什么JAK抑制劑（如托法替布）或p38 MAPK抑制劑在神經(jīng)炎癥模型中被測(cè)試的原因。

四、神經(jīng)炎癥在不同神經(jīng)退行性疾病中的角色

與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病包括一類(lèi)影響脊髓和大腦，導(dǎo)致神經(jīng)組織逐漸退化和死亡的疾病在這些疾病中，免疫細(xì)胞釋放到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)組織退化。每種疾病都有其獨(dú)特的癥狀和發(fā)展過(guò)程，但它們都有一個(gè)共同點(diǎn)，即神經(jīng)炎癥在其病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。阿爾茨海默病

阿爾茨海默氏病（AD）是癡呆癥最常見(jiàn)的病因，其特點(diǎn)是進(jìn)行性神經(jīng)變性。AD的特點(diǎn)是持續(xù)的退行性過(guò)程，最初表現(xiàn)為記憶障礙，隨后導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，從而影響行為、語(yǔ)言、視覺(jué)空間定向，并最終影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

它涉及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放。這種激活還會(huì)觸發(fā)β淀粉樣蛋白的釋放，β淀粉樣蛋白是一種對(duì)于神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。這些纏結(jié)和促炎細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，這是AD的一個(gè)關(guān)鍵特征。

如圖2所示，AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括細(xì)胞外Aβ（淀粉樣蛋白β）斑塊和細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化tau（p-τ）形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，并伴有突觸和神經(jīng)元損失。當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）被激活時(shí)，AD中的神經(jīng)炎癥就會(huì)發(fā)生。這種激活促使炎癥因子釋放，這些炎癥因子主要是細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而圍繞老年斑和大腦中受損的神經(jīng)元。

帕金森病

PD的特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，以及路易小體（主要成分為α-突觸核蛋白）的形成。

α-突觸核蛋白從神經(jīng)元釋放后，可以被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取。異常的α-突觸核蛋白寡聚體結(jié)合TLR2，激活NF-κB通路，導(dǎo)致TNF-α、IL-1β、IL-6的釋放。這些細(xì)胞因子反過(guò)來(lái)作用于多巴胺能神經(jīng)元，加重線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激。

有趣的是，PD的炎癥可能起源于腸道。α-突觸核蛋白在腸道神經(jīng)系統(tǒng)中沉積，通過(guò)迷走神經(jīng)上行到腦干。同時(shí)，腸道菌群失調(diào)（dysbiosis）導(dǎo)致腸道通透性增加，細(xì)菌產(chǎn)物（如LPS）進(jìn)入門(mén)脈循環(huán)，激活全身免疫系統(tǒng)，進(jìn)而影響大腦。這就是為什么PD患者的結(jié)腸活檢中可以看到α-突觸核蛋白聚集，而糞便移植或益生菌治療在動(dòng)物模型中顯示出抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用（圖3）。

菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道微生物群組成失衡，進(jìn)而促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的釋放。這些細(xì)胞因子突破BBB并滲入大腦，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生有害影響。該圖強(qiáng)調(diào)了菌群失調(diào)誘導(dǎo)的炎癥在導(dǎo)致帕金森病神經(jīng)退行性特征中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了腸道-大腦軸中緩解疾病進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)。

多發(fā)性硬化癥、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥

MS是自身免疫性脫髓鞘疾病的典型代表。與AD和PD不同，MS的初始驅(qū)動(dòng)因素是外周免疫系統(tǒng)的異常激活——自身反應(yīng)性T細(xì)胞（尤其是Th17）穿越BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，識(shí)別髓鞘抗原（如髓鞘堿性蛋白、蛋白脂蛋白、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白），引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)。

在活動(dòng)性MS病變中，小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞圍繞在脫髓鞘軸突周?chē)淌伤枨仕槠Ｋ鼈冡尫诺腡NF-α、IL-1β、一氧化氮等直接損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸突。星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，形成膠質(zhì)疤痕，雖然這有助于限制病變范圍，但也阻礙了髓鞘再生。

值得注意的是，MS的進(jìn)展性階段（primary progressive MS和secondary progressive MS）更多地由中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的“隔室化”炎癥驅(qū)動(dòng)——腦膜中形成B細(xì)胞濾泡樣結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生寡克隆抗體，促進(jìn)皮層脫髓鞘和神經(jīng)元丟失。這也是為什么針對(duì)B細(xì)胞的療法（如ocrelizumab）在進(jìn)展性MS中有效的原因。

亨廷頓病（HD）是一種導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化的遺傳性疾病。它是由亨廷頓基因的重復(fù)突變引起的。HD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是紋狀體神經(jīng)元選擇性喪失，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙，并常常在癥狀出現(xiàn)后10-15年內(nèi)導(dǎo)致死亡（圖4）。

漸凍癥（ALS）是一種快速進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，其特征是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的喪失。這會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮、虛弱，最終導(dǎo)致癱瘓。在ALS的神經(jīng)退行性過(guò)程中，某些蛋白質(zhì)（例如TDP-43）在細(xì)胞中錯(cuò)誤定位和聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

該疾病可由遺傳因素和散發(fā)因素引起，遺傳形式與特定基因的突變有關(guān)，例如TARDBP、FUS、SOD1和C9orf72。ALS中的炎癥涉及反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的突變型超氧化物歧化酶1會(huì)觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而促進(jìn)炎癥過(guò)程。樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子和趨化因子。

四、未來(lái)治療策略：從抗炎到干細(xì)胞修復(fù)

靶向小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的藥物

NLRP3炎癥小體抑制劑：MCC950（一種選擇性NLRP3抑制劑）在AD小鼠模型中減少了Aβ沉積和IL-1β釋放，改善了認(rèn)知。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

TLR拮抗劑：TLR4拮抗劑（如TAK-242）在PD模型中減輕了多巴胺神經(jīng)元丟失。但由于TLR在全身免疫中的廣泛作用，系統(tǒng)給藥的副作用風(fēng)險(xiǎn)高，局部或靶向遞送可能是方向。

激酶抑制劑：p38 MAPK和JNK在炎癥信號(hào)中起核心作用。p38抑制劑（如MW150）在AD小鼠模型中減輕了突觸功能障礙和認(rèn)知下降。

腸道微生物調(diào)節(jié)

益生菌（如乳酸桿菌和雙歧桿菌）補(bǔ)充在PD患者中改善了便秘和部分運(yùn)動(dòng)癥狀。糞便微生物移植（FMT）在MS患者的小型研究中顯示出降低復(fù)發(fā)率的趨勢(shì)。但這些都是早期探索，大規(guī)模的RCT還在進(jìn)行。

抗氧化劑

白藜蘆醇（存在于葡萄皮中）通過(guò)激活SIRT1通路，減少Aβ的毒性和聚集，增加神經(jīng)發(fā)生，保護(hù)BBB。在AD患者的臨床試驗(yàn)中，高劑量白藜蘆醇（每天1-2克）可以降低腦脊液中的Aβ40和Aβ42水平，但胃腸道副作用限制了使用。

維生素E、omega-3脂肪酸、褪黑素等補(bǔ)充劑在觀察性研究中與較低的認(rèn)知下降風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果并不一致。這可能是因?yàn)檫@些抗氧化劑的口服生物利用度低，很難在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度。

納米粒子靶向遞送

納米粒子（NP）可以包裹藥物，穿越BBB，將藥物精準(zhǔn)遞送到炎癥病灶。脂質(zhì)體納米粒子包裹的siRNA靶向TNF-α mRNA，在ALS小鼠模型中降低了脊髓中的TNF-α水平，延緩了疾病進(jìn)展。

外泌體是天然的納米粒子。間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體（MSC-Exos）攜帶抗炎miRNA（如miR-146a、miR-124），可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的M1極化。在AD小鼠模型中，鼻腔給藥的MSC外泌體可以分布到全腦，減少Aβ斑塊和磷酸化tau，改善認(rèn)知。而且外泌體沒(méi)有活細(xì)胞的致瘤和栓塞風(fēng)險(xiǎn)，是很有前景的無(wú)細(xì)胞治療策略。

基因治療

siRNA/ASO：靶向C9orf72（ALS和額顳葉癡呆最常見(jiàn)的遺傳突變）的反義寡核苷酸（ASO）在I期臨床試驗(yàn)中顯示出安全性，并降低了腦脊液中的聚（GP）蛋白水平（突變產(chǎn)生的毒性二肽重復(fù)蛋白）。但長(zhǎng)期療效還需要更大樣本的驗(yàn)證。

CRISPR基因編輯：在HD動(dòng)物模型中，利用AAV遞送CRISPR-Cas9在紋狀體中敲除突變亨廷頓基因，可以顯著減少聚集物形成并改善運(yùn)動(dòng)功能。但脫靶編輯和免疫原性仍然是臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙。

神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞療法

這是這篇綜述的重點(diǎn)，也是目前最受關(guān)注的方向。為了徹底了解干細(xì)胞技術(shù)如何用于治療神經(jīng)退行性疾病，我們必須了解不同的干細(xì)胞特征如何與疾病機(jī)制相互作用（圖5）。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）：MSC不主要通過(guò)分化成神經(jīng)元來(lái)發(fā)揮作用，而是靠旁分泌和免疫調(diào)節(jié)。

在AD模型中，鞘內(nèi)注射人臍帶MSC（UC-MSC）的小鼠，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物（Iba-1）和星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（GFAP）顯著降低，氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA）下降，抗凋亡蛋白（Bcl-2）升高。行為學(xué)上，這些小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中找到平臺(tái)的潛伏期縮短，表明學(xué)習(xí)記憶能力改善。

在PD模型中，靜脈注射MSC可以增加紋狀體中的多巴胺水平，保護(hù)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元免于凋亡。機(jī)制上，MSC分泌的GDNF是關(guān)鍵——GDNF是多巴胺神經(jīng)元最有效的生存因子。在6-OHDA損毀的大鼠模型中，MSC移植組的旋轉(zhuǎn)行為（阿樸嗎啡誘導(dǎo)）從術(shù)前的8-10轉(zhuǎn)/分鐘降低到2-3轉(zhuǎn)/分鐘。

在MS中，MSC通過(guò)抑制T細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)Treg生成、促進(jìn)M2小膠質(zhì)細(xì)胞極化，減輕了EAE（實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎）模型的脫髓鞘和癱瘓。

神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）和iPSC來(lái)源細(xì)胞：與MSC不同，NSC可以直接分化成丟失的神經(jīng)元類(lèi)型，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)修復(fù)。

在帕金森病中，移植人類(lèi)多能干細(xì)胞（ESC或iPSC）來(lái)源的多巴胺能祖細(xì)胞進(jìn)入患者殼核，已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中開(kāi)展。2024年發(fā)表的日本京都大學(xué)I/II期試驗(yàn)（Nature）顯示，7例患者中有4例在24個(gè)月隨訪時(shí)運(yùn)動(dòng)癥狀改善，PET證實(shí)移植細(xì)胞存活并產(chǎn)生多巴胺，無(wú)腫瘤形成。中國(guó)的同類(lèi)試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

在ALS中，移植脊髓來(lái)源的NSC可以分化成星形膠質(zhì)細(xì)胞，為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供支持。Neuralstem公司的NSI-566細(xì)胞系（人脊髓來(lái)源NSC）在I期試驗(yàn)中被植入ALS患者脊髓灰質(zhì)，結(jié)果顯示安全，部分患者的功能下降速率減慢。

干細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)：細(xì)胞存活率低（移植后第一周可能死亡90%以上）、致瘤風(fēng)險(xiǎn)（尤其是iPSC來(lái)源細(xì)胞）、免疫排斥（異體細(xì)胞）、最佳劑量和給藥途徑不明確、長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)缺乏。盡管如此，MSC因其良好的安全性和易于獲取，已經(jīng)進(jìn)入了許多臨床試驗(yàn)，而多能干細(xì)胞來(lái)源的產(chǎn)品則面臨更嚴(yán)格的監(jiān)管。

五、結(jié)論

神經(jīng)炎癥是連接蛋白聚集、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、突觸丟失和神經(jīng)元死亡的核心樞紐。靶向神經(jīng)炎癥并不需要完全“消除”炎癥——那會(huì)破壞正常的防御功能——而是需要把失衡的M1/M2、A1/A2比例重新調(diào)回來(lái)。

目前最有希望的抗神經(jīng)炎癥策略包括：針對(duì)NLRP3或TLR的小分子抑制劑、基于外泌體的miRNA遞送、以及干細(xì)胞（特別是MSC）的免疫調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)在于它不是一個(gè)單一的靶點(diǎn)，而是通過(guò)分泌多種因子整體性地調(diào)節(jié)微環(huán)境，這符合神經(jīng)炎癥網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性。

但要真正進(jìn)入臨床，還需要解決：如何在正確的時(shí)間窗口干預(yù)（早期比晚期有效）、如何實(shí)現(xiàn)BBB穿透（靜脈注射MSC大部分被肺截留，鞘內(nèi)或鼻腔給藥可能更優(yōu)）、以及如何建立預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物（如腦脊液中的TREM2、NfL）。

未來(lái)的治療很可能是組合拳——基因編輯糾正遺傳缺陷，干細(xì)胞調(diào)節(jié)微環(huán)境，納米粒子靶向遞送抗炎藥物。而這一切的基礎(chǔ)，是我們對(duì)神經(jīng)炎癥機(jī)制的深入理解。

六、常見(jiàn)問(wèn)題

參考資料：Adamu A, Li S, Gao F and Xue G (2024) The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases: current understanding and future therapeutic targets. Front. Aging Neurosci. 16:1347987. doi: 10.3389/fnagi.2024.1347987           

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